พันธุกรรมของอัตราการเต้นของหัวใจขณะพักและความเชื่อมโยงกับความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในNature Communicationsกลุ่มนักวิจัยได้ตรวจสอบพันธุกรรมที่อยู่เบื้องหลังอัตราการเต้นของหัวใจขณะพัก (RHR) และผลกระทบต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด แก้ไขอคติก่อนหน้านี้ และให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการพัฒนาของโรคข้อมูลเชิงลึกทางพันธุกรรมเกี่ยวกับอัตราการเต้นของหัวใจขณะพักและบทบาทของมันต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดการศึกษา: เล่นบาคาร่า ข้อมูลเชิงลึกทางพันธุกรรมเกี่ยวกับอัตราการ เต้นของหัวใจขณะพักและบทบาทของมันต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด เครดิตรูปภาพ: chainarong06/Shutterstock.com

พื้นหลัง

การศึกษาเชื่อมโยง RHR กับโรคหัวใจและหลอดเลือดและการเสียชีวิต แต่สิ่งเหล่านี้อาจได้รับอิทธิพลจากสถานะของโรคและปัจจัยรบกวนต่างๆ การสุ่ม Mendelian (MR) ใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับ RHR เป็นพร็อกซี ลดความเสี่ยงของผู้ก่อกวนและสาเหตุย้อนกลับมีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่พบว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่าง RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมกับอัตราการตาย แต่ไม่มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ที่น่าสนใจคือ RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมสูงขึ้นนั้นช่วยลดความเสี่ยงของภาวะ atrial fibrillation และ cardio-embolic stroke การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ได้ระบุความแปรปรวนทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับ RHR อย่างไรก็ตาม GWAS ที่ใหญ่ที่สุดสองแห่งในสหราชอาณาจักร (UK) Biobank มีข้อจำกัด เช่น ดำเนินการในกลุ่มย่อยหรือขาดการจำลองแบบ

เกี่ยวกับการศึกษา

ในการศึกษาปัจจุบัน การวิเคราะห์อภิมาน RHR ที่ครอบคลุมประกอบด้วยบุคคล 835,465 คนจาก 100 แหล่งที่แตกต่างกัน ข้อมูล RHR ถูกรวบรวมด้วยวิธีต่างๆ รวมถึงการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ECG) อัตราชีพจร เครื่องวัดความดันโลหิต และเวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์ทำการวิเคราะห์จีโนมโดยละเอียด โดยแต่ละกลุ่มอยู่ภายใต้ขั้นตอนการควบคุมคุณภาพอย่างเข้มงวด การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระบุความเชื่อมโยงที่สำคัญกับลักษณะก่อนหน้าการตรวจสอบเพิ่มเติมจัดลำดับความสำคัญของยีนของผู้สมัครจากการวิเคราะห์เมตาขั้นสุดท้าย ตามด้วยการทำนายการทำงานและคำอธิบายประกอบของตัวแปรทางพันธุกรรมที่ไม่มีความหมายเหมือนกันทั้งหมด การวิเคราะห์ตำแหน่งลักษณะเชิงปริมาณเชิงปริมาณของการแสดงออก (eQTL) และการผสานรวมที่จัดลำดับความสำคัญของการแสดงออกที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลสำหรับการวิเคราะห์ลักษณะที่ซับซ้อน (DEPICT) มุ่งเน้นไปที่การแสดงออกของยีนและการเชื่อมโยงกับตัวแปรที่ระบุ

การศึกษายังเกี่ยวข้องกับการเพิ่มคุณค่าเนื้อเยื่อ สัณฐานวิทยาของคลื่นไฟฟ้าหัวใจ การวิเคราะห์ทางเดิน และการแสดงออกของกรดไรโบนิวคลีอิกนิวเคลียสเดี่ยว (RNA) เพื่อความเข้าใจที่ครอบคลุมBiobank ของสหราชอาณาจักรติดตามความชุกของโรคและผลลัพธ์การทำงานผ่านศูนย์การประเมินและข้อมูลบริการสุขภาพแห่งชาติ ความชุกของโรคยังรายงานด้วยตนเองผ่านการสัมภาษณ์พยาบาล ข้อมูลมีให้จนถึงช่วงเวลาต่างๆ กันสำหรับผู้เข้าร่วมภาษาอังกฤษ เวลส์ และสกอตแลนด์คำจำกัดความของภาวะสุขภาพและอายุขัยถูกรวบรวมไว้ และมีข้อยกเว้นในบางกรณี ได้รับค่าความดันโลหิตและแก้ไขสำหรับการใช้ยา การวิเคราะห์ทางสถิติโดยละเอียดได้ดำเนินการสำหรับผลลัพธ์การทำงาน คำจำกัดความของกลุ่มภายนอก และการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม การวิเคราะห์การจำลองแบบ การควบคุมคุณภาพ การวิเคราะห์การถดถอย และการยกเว้นเพิ่มเติมได้ดำเนินการเพื่อเพิ่มความน่าเชื่อถือ

Genetics & Genomics eBook รวบรวมบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวสารชั้นนำในปีที่ผ่านมา

ดาวน์โหลดฉบับล่าสุดจากนั้นผู้เขียนได้ทำการวิเคราะห์ MR โดยใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมที่ไม่ซ้ำกัน 493 รายการจากการวิเคราะห์อภิมาน ขนาดผลกระทบของตัวแปรเหล่านี้ใช้เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ภายใน UK Biobank และกลุ่มอิสระอื่นๆ มีการพิจารณาการทดแทนหากไม่พบความแปรปรวนทางพันธุกรรมดั้งเดิมในข้อมูลที่กำหนดพวกเขายังประเมินความลำเอียงของเครื่องมือที่อ่อนแอที่เป็นไปได้ผ่านสูตรที่เกี่ยวข้องกับขนาดตัวอย่างและความแปรปรวนของการสัมผัสที่อธิบายโดย SNP ขั้นตอนการวิเคราะห์อื่น ๆ ได้แก่ การปรับสถิติสรุป การกรองผลกระทบจาก pleiotropic และการสำรวจสาเหตุย้อนกลับที่อาจเกิดขึ้นผู้เขียนยังได้ตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงเส้นและไม่เชิงเส้นของ RHR ที่ทำนายทางพันธุกรรมกับผลลัพธ์ด้านสุขภาพต่างๆ โดยใช้แบบจำลองและการทดสอบที่แตกต่างกัน สำรวจความสัมพันธ์ระหว่าง RHR และโรคหลอดเลือดสมองโดยใช้ MR แบบหลายตัวแปร พวกเขาใช้ R ในการวิเคราะห์และพิจารณาค่า P สองด้านที่ <0.05 ที่มีนัยสำคัญสำหรับผลลัพธ์ของพวกเขา

ผลการศึกษา

ในการศึกษาปัจจุบัน IC-RHR ได้ทำการวิเคราะห์อภิมานของ RHR โดยใช้กลุ่มประชากร 99 กลุ่มที่มีบุคคล 351,158 คน และ GWAS ในอาสาสมัคร Biobank ของสหราชอาณาจักร 484,307 คน สิ่งนี้ส่งผลให้มีการวิเคราะห์ 30,458,884 จีโนไทป์และตัวแปร autosomal ที่ได้รับการใส่ไว้ในบุคคล 835,464 คน โดยระบุตัวแปรทางพันธุกรรมอิสระ 493 รายการตัวแปรเหล่านี้ ซึ่งแสดงความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับกิจกรรมทางกายและการวัดสัดส่วนร่างกาย เพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับลักษณะทางพันธุกรรมของ RHR ซึ่งประมาณไว้ที่ 10% ผลการวิจัยถูกจำลองแบบภายใน และความคลาดเคลื่อนในการจำลองแบบกับการศึกษาก่อนหน้านี้ส่วนใหญ่มาจากเกณฑ์การจับกลุ่มที่เข้มงวดมากขึ้น และขาดความสำคัญทั่วทั้งจีโนมIC-RHR สำรวจชีววิทยาของ 352 ตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับ RHR โดยระบุยีนที่ไม่ซ้ำกัน 407 ยีนที่ใกล้เคียงกับตัวแปรนำและ 52 ยีนที่มีการเข้ารหัสตัวแปรทางพันธุกรรม พวกเขาใช้วิธีการวิเคราะห์ที่หลากหลายเพื่อระบุยีนเชิงสาเหตุที่ไม่ซ้ำกัน 670 ยีน โดยจัดลำดับความสำคัญ 33 ยีน ได้แก่Phosphatase And Actin Regulator 4 ( PHACTR4), Enolase 3 (ENO3) และ Sentrin-specific Protease 2 (SENP2)

การวิเคราะห์ทางเดินเผยให้เห็นการเชื่อมต่อ RHR กับชีววิทยาของหัวใจเป็นหลัก ความแตกต่างของเซลล์กล้ามเนื้อ การพัฒนาของเนื้อเยื่อหัวใจ และเส้นทางที่กระตุ้นการเต้นของหัวใจผิดปกติ การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าของเนื้อเยื่อเกี่ยวข้องกับระบบหัวใจและหลอดเลือดว่ามีความสำคัญ แม้ว่าจะพบความสัมพันธ์บางอย่างกับเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่หลอดเลือดหัวใจด้วยเบราว์เซอร์ ECGenetics ถูกใช้เพื่อสำรวจผลกระทบทางอิเล็กโทรสรีรวิทยาของตัวแปรทางพันธุกรรม RHR โดยระบุ 86 ตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับจุดเวลา ECG อย่างน้อยหนึ่งจุด

ยีน acetylcholinesterase (ACHE), Ankyrin โดเมนซ้ำ 1 (ANKRD1) และช่อง alpha subunit 5 ของช่องแรงดันโซเดียมที่มีแรงดันไฟฟ้า (SCN5A) มีอิทธิพลต่อ atrial depolarization ในขณะที่ titin (TTN) ส่งผลต่อ ventricular depolarization และตัวควบคุมของการส่งสัญญาณ G โปรตีน 6 (RGS6) และ synaptotagmin 10 (SYT10) มีอิทธิพลต่อ ventricular repolarizationบางตำแหน่งซึ่งก่อนหน้านี้ไม่เกี่ยวข้องกับ RHR หรือจังหวะและโครงสร้างของหัวใจ แสดงผลอย่างมาก ข้อมูลการจัดลำดับอาร์เอ็นเอนิวเคลียสเดี่ยวเปิดเผยว่าการแสดงออกของยีน RHR นั้นสูงสุดในคาร์ดิโอไมโอไซต์กระเป๋าหน้าท้อง ตามด้วยเอเทรียลคาร์ดิโอไมโอไซต์การวิเคราะห์ MR สองตัวอย่างได้ดำเนินการเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่าง RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมกับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุและโรคหัวใจและหลอดเลือด แบบจำลองเริ่มต้น สมมติว่ามี pleiotropy ที่สมดุล ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมกับการตายจากทุกสาเหตุ การมีอายุยืนยาวของผู้ปกครอง

การวิเคราะห์ MR ยังเผยให้เห็นว่าไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมกับโรคหัวใจและหลอดเลือดที่แพร่หลาย เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจหรือกล้ามเนื้อหัวใจตาย อย่างไรก็ตาม ค่า RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมที่สูงขึ้นนั้นเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่ลดลงของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ โดยผลที่เด่นชัดที่สุดคือบุคคลที่มี RHR สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญพบความสัมพันธ์ระหว่าง RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมที่สูงขึ้นและความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคหลอดเลือดสมองตีบและหลอดเลือดหัวใจตีบในกลุ่ม MEGASTROKE แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่ได้จำลองแบบใน Biobank ของสหราชอาณาจักร RHR ที่คาดการณ์ทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ cardiomyopathy ขยายการศึกษาระบุตำแหน่งความเสี่ยงใหม่ที่อาจเกิดขึ้นสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือดบางโรคที่ไม่เคยคาดว่าจะเกี่ยวข้องกับ RHR การค้นพบนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับรากฐานทางพันธุกรรมและกลไกของ RHR และผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่เกี่ยวข้อง