โมเลกุลที่ออกแบบใหม่ขัดขวางกลไกการติดเชื้อของ SARS-CoV-2 ทีมนักวิทยาศาสตร์ที่นำโดยห้องปฏิบัติการแห่งชาติโอ๊คริดจ์ของ Department of Energy ได้ออกแบบโมเลกุลที่ขัดขวางกลไกการติดเชื้อของไวรัสโคโรนา SARS-CoV-2 และสามารถนำมาใช้ในการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับโควิด-19 และโรคไวรัสอื่นๆ บาคาร่า

โมเลกุลมีเป้าหมายที่เอนไซม์ที่มีการศึกษาน้อยในการวิจัย COVID-19 หรือ PLpro ซึ่งช่วยให้ไวรัสโคโรนาเพิ่มจำนวนและขัดขวางการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายที่เป็นโฮสต์ โมเลกุลที่เรียกว่าตัวยับยั้งโควาเลนต์สร้างพันธะเคมีที่แข็งแกร่งกับเป้าหมายโปรตีนที่ต้องการ และด้วยเหตุนี้จึงเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาด้วยยาต้านไวรัส

Jerry Parks ซึ่งเป็นผู้นำโครงการและเป็นหัวหน้ากลุ่ม Molecular Biophysics ของ ORNL กล่าวว่า "เรากำลังโจมตีไวรัสจากแนวอื่น ซึ่งเป็นกลยุทธ์ที่ดีในการวิจัยโรคติดเชื้อ

การวิจัยซึ่งมีรายละเอียดอยู่ในNature Communicationsได้เปลี่ยนสารยับยั้ง noncovalent ของ PLpro ที่ระบุก่อนหน้านี้ให้กลายเป็นสารโควาเลนต์ที่มีศักยภาพสูงกว่า Parks กล่าว การใช้เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ทีมงานแสดงให้เห็นว่าโมเลกุลของสารยับยั้งจะจำกัดการจำลองแบบของไวรัส SARS-CoV-2 สายพันธุ์ดั้งเดิม เช่นเดียวกับสายพันธุ์ Delta และ Omicronนักวิทยาศาสตร์ของ ORNL ใช้การสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์เพื่อทำนายว่าการออกแบบของพวกเขาจะจับกับเอนไซม์ได้อย่างมีประสิทธิภาพและขัดขวางการทำงานของมันหรือไม่ จากนั้นพวกเขาสังเคราะห์โมเลกุลและทดสอบที่ ORNL และบริษัทคู่ค้า Progenra เพื่อยืนยันการคาดการณ์ของพวกเขา

โปรตีนถูกทำให้บริสุทธิ์และทำให้บริสุทธิ์โดยใช้ความสามารถของศูนย์ชีววิทยาโมเลกุลโครงสร้างที่แหล่งกำเนิดนิวตรอน Spallation หรือ SNS ที่ ORNL รังสีเอกซ์สว่างที่สร้างขึ้นโดย Stanford Synchrotron Radiation Lightsource หรือ SSRL ที่ SLAC National Accelerator Laboratory ถูกนำมาใช้เพื่อทำแผนที่โมเลกุลและตรวจสอบกระบวนการจับยึดที่ระดับอะตอม ตรวจสอบการจำลอง SNS และ SSRL เป็นสิ่งอำนวยความสะดวกสำหรับผู้ใช้สำนักงานวิทยาศาสตร์ของ DOE เว็บบาคาร่า

พันธมิตรที่ศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพมหาวิทยาลัยเทนเนสซีและมหาวิทยาลัยแห่งรัฐยูทาห์ทำการทดสอบกับเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ติดเชื้อไวรัส ผู้ร่วมงานรายอื่นๆ ในโครงการนี้ ได้แก่ Stanford University School of Medicine, Los Alamos National Laboratory, Brookhaven National Laboratory, University of Chicago, Argonne National Laboratory, Lawrence Berkeley National Laboratory และ Northeastern University

เรานำสารประกอบที่มีอยู่มาทำให้มีศักยภาพมากขึ้นโดยการออกแบบให้สร้างพันธะเคมีใหม่กับ PLpro ความพยายามของเราในตอนนี้คือการต่อยอดจากสิ่งที่เราได้พัฒนาขึ้นเพื่อสร้างสารประกอบที่ดีขึ้นซึ่งสักวันหนึ่งอาจนำมาเป็นยาเม็ดได้"

นักวิทยาศาสตร์ของ ORNL คนอื่นๆ ที่ร่วมมือในโครงการ ได้แก่ Russell Davidson, Kevin Weiss, Qiu Zhang และ Hugh O"Neill ในขณะที่ Audrey Labbe, Connor Cooper, Gwyndalyn Phillips, Stephanie Galanie และ Marti Head เป็นอดีตเจ้าหน้าที่

เตรียมพร้อมสำหรับการระบาดของไวรัสในอนาคต

นักวิจัยกำลังทำงานเกี่ยวกับตัวยับยั้ง PLpro โควาเลนต์รุ่นที่สองซึ่งมีความเสถียรมากขึ้น ดูดซึมและกระจายตัวได้ดีขึ้นโดยร่างกาย โดยมีเป้าหมายเพื่อปรับปรุงความเหมาะสมของมันเป็นยารับประทานภายใต้โครงการนวัตกรรมเทคโนโลยี ORNLนักวิทยาศาสตร์ตั้งข้อสังเกตว่ากลยุทธ์การออกแบบเดียวกันในการระบุโมเลกุล ทำความเข้าใจว่ามันจับกับเป้าหมายอย่างไร และปรับเปลี่ยนเพื่อให้มีประสิทธิภาพมากขึ้นสามารถประยุกต์ใช้ในการทำความเข้าใจและต่อสู้กับไวรัสในอนาคตได้

“การค้นพบยาต้านไวรัสเป็นสิ่งที่จำเป็นเสมอ และเป็นหนึ่งในแรงจูงใจหลักสำหรับโครงการนี้” พาร์คส์กล่าว

“หากไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ปรากฏขึ้น แบบจำลองและสารประกอบของเราสามารถใช้เพื่อดำเนินการต่อสำหรับยาต้านไวรัสชนิดใหม่ได้” แซนเดอร์สกล่าว "เรากำลังทำงานเพื่อทำเครื่องหมายในช่องที่อุตสาหกรรมที่มีศักยภาพหรือพันธมิตรด้านเวชภัณฑ์ต้องการเห็น ฉันพบว่ามันน่าตื่นเต้นมาก"

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดย National Virtual Biotechnology Laboratory ซึ่งเป็นกลุ่มห้องปฏิบัติการระดับชาติของ DOE ที่มุ่งเน้นการตอบสนองต่อการระบาดใหญ่ของ COVID-19 ด้วยเงินทุนจาก Coronavirus CARES Act; เช่นเดียวกับสำนักงานวิทยาศาสตร์ของ DOE สำนักงานวิทยาศาสตร์พลังงานพื้นฐานและสำนักงานวิจัยชีวภาพและสิ่งแวดล้อม การสนับสนุนเพิ่มเติมจากสถาบันวิทยาศาสตร์การแพทย์แห่งชาติของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ